成 「9 日
古屋大学大学院医学系研究科 研究科長 橋雅英 神経変性 知症制御研究部 門 祖父江元 そぶえ 特任教授 難治性神経疾患治療学 石垣診祐 い
助教 研究 ル プ 前頭側頭葉変性症。FT１）)
※
発症 カニ 原因分子 あ R３A タン 質 FUS
※
機能 全 アル イマ 病 知症 強 く関連 タウタン 質 アイソフォ
※
変化 通 症状 引 起 仕組
あ 明 た
FT１） 人格 変化や情動 害 前景 生 知症 あ 万引 や痴漢 反
社会的行為 起 う あ 社会的 も問題 い 疾患
一方 FT１） 運動ニュ ロン病 あ 筋萎縮性側索硬化症 A１S 遺伝的 臨
床的 病理的 共通性 持 一 疾患 ペ ラ 形成 い も考
え い そ 中 FUS A１S FT１） 病態 遺伝学的 病理学的 強く相関
知 い 分子 あ 加え R３A 代謝機能 も知 い
FUS 病気 引 起 カニ い そ 多く 明
た
研究 ル プ FUS 神経細胞 核内 別 R３A 結合タン 質 あ SFPQ
※
結 合 複合体 形成 見出 た た FUS SFPQ ち も アル イマ 病 知症 強く関わ タウタン 質 種類 アイソフォ ラ ン 制御 も明 た さ FUS や SFPQ 機能喪失マウ ル
タウタン 質 種類 アイソフォ ラン 崩 情動
異常 FT１） 類似 次機能 害 起 明 た
以上 FUS SFPQ 質的 機能喪失 タウタン 質 アイソフォ ラン 異常 通 FT１） 病態 関 可能性 示唆さ た 今後 FT１） タ ゲ た早期診断や治療 応用さ 期待さ
本研究成果 国 科学 （ell Reporっs 米国東部時間「017 1 」1日付 電
子版 掲載さ た
知症 一種 あ 前頭側頭葉変性症 位T１）
発症 ニ 解明
知症 一種 あ 前頭側頭葉変性症 FTLD 発症 ニ 解明
イン
○FTLD 原因分子 あ FUS RNA結合タン 質 あ SFPQ 神経細胞 内
結合 こ 見い ま
○FUS 疾患 引 起こ 変異 入 こ 結合 阻害さ こ 示さ ま
○FUS SFPQ 選択的 プ イシン 通 タウタン 質 アイソ 割合 制御 こ 見出 ま
○FUS びSFPQ 発現 抑制 ウ タウタン 質 アイソ 割合 崩 こ FTLD 類似 症状 起 こ 示さ ま
．背景
前頭側頭葉変性症(FTLD) 人格変化 情動異常 言語 害 特徴 知症 1 あ 若年性 知症 中 2割近く 割合 示 言わ いま 高度 性
格変化や社会性 喪失 時 軽犯罪 わけ家庭や職場 社
会的 問題 引 起こ こ あ 問題 こ あ ま 効 治療法
存在 周囲 負担 大 い 早急 治療 予防 び早期診断法 開発 望ま ま
FTLD ア イ 病 同様 タウ チ 異常タウタン 質 蓄積 特徴 持 疾患 総称 特徴 ほ 筋萎縮性側索硬化症 (ALS) 臨床的 病
理学的 分子 同一 疾患 属 いう側面 こ 知
いま 特 TDP-43 FUS RNA結合タン 質 家族性 遺伝性 あ ALS FTLD 原因遺伝子 相次い 報告さ 孤発例 遺伝性 さ い い TDP-43 FUS 細胞内 蓄積 こ 選択的 プ イシ ン
※ RNA代謝 害 ALS FTLD 病態 関わ 可能性 強く示唆さ いま
．研究成果
研究 プ 通常 強い局在 示 RNA結合タン 質 あ FUS 神
経細胞 内 高分子複合体 形成 い こ 明 ま 複合体 解析
こ 主要 結合分子 別 RNA結合タン 質 あ SFPQ あ こ 見出 ま 一方 FUS 疾患変異体 SFPQ 結合性 高分子複合体
形成 く こ 分 ま 興味深いこ FUS SFPQ 選
択的 プ イシン 通 ア イ 病 タウ チ 異常蓄積 タウ
タン 質 アイソ ン 制御 い こ わ ま
さ FUS びSFPQ 機能喪失 ウ 作成 こ こ タウタン
質 アイソ ン 崩 4Rタウ 増加 ウ
い 情動 異常 中心 FTLD 症状 類似 高次機能 害 示 こ 見出 ま ま 同時 海馬歯状回 け 成体神経新生 抑制さ こ 分
ま
こ ウ 老齢 ま 観察 続け タウ チ 病理 類似
ン酸化タウ 蓄積 伴う神経変性 示 こ 見出 ま 4Rタウ 特異的 抑
制 こ タウアイソ ン 変化 正常 近 け キュ 実験 行
こ こ 機能喪失 ウ 回復 こ 明 ま
．今後 展開
本研究成果 FUS SFPQ 質的 機能喪失 タウアイソ ン 異常 通 FTLD 病態 関与 可能性 示唆さ ま 今後 実 FTLD患 者さ 脳 け FUS SFPQ 結合性 タウアイソ ン 変化 確
さ 4R タウ優 病理像 特徴 進行性 性麻痺 PSP 大脳皮質変性 症 CBD 他 タウ チ い 同様 検討 進 こ 治療法 ほ
存在 いFTLD タウ チ 本的治療へ 展開 い ま
．用語説明
※ FTLD 前頭側頭葉変性症 ： 知症 一 あ 著明 人格変化や行動 害 言 語 害 主 特徴
※ FUS fused in sarcoma ：家族性 孤発性 ALS びFTLD 強く関連 RNA結合タン 質
※ タウタン 質 アイソ ：選択的 プ イシン 結果 主 3Rタウ 4Rタウ 種類 タウ 生成さ 異 生理的役割 持 ま 知症
タウ チ 蓄積 タウアイソ 割合 疾患 種類 異
こ 知 い
※ SFPQ splicing factor proline- and glutamine-rich ：RNAタン 質 1 あ 選択的 プ イシン 機能 関与
※ 選択的 プ イシン ： キソン キ ン 複数種 成熟mRNA 生 生理的 現象
．発表雑
Ishigaki S, Fujioka Y, Okada Y, Riku Y, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Endo K,
Ikenaka K, Takagi S, Iguchi Y, Sahara N, Takashima A, Okano H, Yoshida M, Warita H, Aoki M, Watanabe H, Okado H, Katsuno M, Sobue G. Altered tau isoform ratio caused by loss of FUS and SFPQ function leads to FTLD-like phenotypes. Cell Reports 2017; 18; 1-14. 2017年1 31日付電子版 掲載
English ver.
http://www.med.nagoya-u.ac.jp/english01/dbps_data/_material_/nu_medical_en/_res/ResearchTopics/2016/ftld_20170201en.pdf
